Interazioni tra farmaci contro HIV e HCV

Notizia da Poloinformativo HIV AIDS

Sofosbuvir / ledipasvir alza i livelli di alcuni farmaci antiretrovirali nelle persone coinfette.
Nelle persone con coinfezione HIV/HCV che prendono Sofosbuvir / ledipasvir (Harvoni) per il trattamento dell’epatite C con regimi antiretrovirali potenziati, possono verificarsi cambiamenti nei livelli dei farmaci nel sangue, ma queste alterazioni non sono, secondo uno studio sulle interazioni  farmaco-farmaco presentato al CROI il mese scorso a Seattle, considerate clinicamente rilevanti .
Tuttavia, i dati sulla sicurezza e sull’efficacia della combinazione Sofosbuvir / ledipasvir con inibitori della proteasi potenziati mancano, e una maggiore esposizione a tenofovir può destare preoccupazione.

L’avvento dei regimi antivirali senza interferone ha portato ad una rivoluzione nel trattamento per l’epatite cronica da virus C (HCV), anche per i pazienti che sono stati tradizionalmente considerati ‘difficili da trattare’, come quelli con l’HIV / HCV . Studi clinici hanno visto tassi di guarigione per le persone con coinfezione pari a quelle per i pazienti con HCV da solo, e sia le correnti linee guida di trattamento che le etichette dei prodotti indicano che i pazienti HIV-positivi possono essere trattati con gli stessi regimi raccomandati come quelli HIV-negativi, tenendo conto delle potenziali interazioni con la terapia antiretrovirale (ART).

Polina German di Gilead Sciences ha riportato i risultati di uno studio di fase 1 per valutare le interazioni tra Sofosbuvir / ledipasvir e regimi ART contenenti il booster(potenziatore) ritonavir, con atazanavir (Reyataz) o darunavir (Prezista) più tenofovir / emtricitabina (Truvada) in volontari HIV-negativi sani.

Gli studi fino ad oggi hanno dimostrato che Sofosbuvir e ledipasvir hanno potenziali interazioni clinicamente significative con altri farmaci. Sofosbuvir (ma non il suo metabolita predominante GS-331007) e ledipasvir sono substrati della P-glicoproteina (Pgp) e trasportatori di farmaci BCRP, che svolgono un ruolo nella distribuzione del farmaco e nella sua eliminazione; ledipasvir inibisce anche l’azione di Pgp e BCRP. Né Sofosbuvir nè ledipasvir sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 che sono inibiti da ritonavir – e questo aumenta i livelli di molti farmaci, tra cui gli inibitori della proteasi dell’HIV.
Prima di studiare Sofosbuvir / ledipasvir nei pazienti con coinfezione HIV / HCV, gli scienziati Gilead hanno condotti studi di interazione tra farmaci con regimi antiretrovirali più comunemente utilizzati. All’inizio, regimi contenenti efavirenz (Sustiva), raltegravir (Isentress) o rilpivirina (Edurant) più Truvada si sono dimostrati sicuri quando combinati con Sofosbuvir / ledipasvir.
Gli studi ION-4 e ERADICATE si sono limitati a questi regimi ART.

La co-somministrazione con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir è più impegnativa, perché ritonavir mostra interazioni con molti farmaci. Sofosbuvir / ledipasvir ha fatto aumentare i livelli di tenofovir a causa della sua inibizione di Pgp e BCRP, ma non abbastanza per essere considerato clinicamente importante.
Tuttavia, tenofovir raggiunge livelli più elevati quando assunto con gli inibitori della proteasi potenziati con ritonavir, e aggiungendo l’effetto di Sofosbuvir / ledipasvir potrebbe potenzialmente portare livelli di farmaco abbastanza elevati da causare tossicità renale o di altri effetti collaterali.

Lo studio

Lo studio in fase uno presentato da Polina German è stato effettuato su 97 partecipanti sani(70% uomini).
I partecipanti della parte A hanno ricevuto contemporaneamente la dose fissa Sofosbuvir / ledipasvir (400mg / 90mg) sia con atazanavir / ritonavir (300mg / 100mg) o darunavir / ritonavir (800mg / 100mg) più tenofovir / emtricitabina (300g / 200mg) per 10 giorni . Sulla base dei risultati di A, i volontari della parte B hanno assunto Sofosbuvir / ledipasvir e gli antiretrovirali a distanza di 12 ore, per vedere come questo potresse cambiare interazioni farmacologiche.

I ricercatori hanno misurato concentrazioni plasmatiche di Sofosbuvir, suo metabolita GS-331007, ledipasvir e tutti i farmaci antiretrovirali nelle 24 ore e calcolati i parametri farmacocinetici (PK).

La somministrazione concomitante di Sofosbuvir / ledipasvir con i farmaci antiretrovirali è apparsa sicura e ben tollerata, con eventi avversi osservati lievi o moderati. Gli effetti collaterali più comunemente riportati in tutti i regimi sono stati mal di testa e nausea. Alcune persone con atazanavir / ritonavir hanno mostrato ingiallimento degli occhi e innalzamento della bilirubina; l’unico evento avverso grave è stato un forte dolore addominale sempre nel gruppo con atazanavir/ritonavir.

I ricercatori hanno osservato un modesto incremento dei livelli di GS-331007 e ledipasvir quando somministrato contemporaneamente ad atazanavir / ritonavir più Truvada. Polina German ha suggerito che l’aumento di ledipasvir era probabile per effetto di atazanavir / ritonavir , mentre la ragione per l’aumento del GS-331007 (che viene eliminato dai reni) è sconosciuta.
Al contrario, la somministrazione simultanea di Sofosbuvir / ledipasvir con darunavir / ritonavir più Truvada ha comportato una piccola riduzione del livello di Sofosbuvir. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti sulla base di precedenti valutazioni di sicurezza di esposizione.

Riguardo l’effetto di Sofosbuvir / ledipasvir sulla ART, l’abbassamento dei livelli di atazanavir e ritonavir è avvenuto quando le terapie sono state assunte simultaneamente. Tali cambiamenti non giustificavano comunque un aggiustamento della dose.
Sofosbuvir / ledipasvir non ha avuto effetto notevole sui livelli di darunavir.

I livelli di tenofovir sono aumentati “moderatamente” – dal 30% al 60% – quando assunto con Sofosbuvir / ledipasvir e atazanavir / ritonavir o darunavir / ritonavir, rispetto ai livelli raggiunti quando assunto con i soli inibitori della proteasi potenziati. Ancora una volta, l’effetto è stato attribuito alla inibizione di ledipasvir dei trasportatori Pgp e BCRP.
Polina German ha osservato però che in un altro studio Sofosbuvir / ledipasvir non ha avuto alcun effetto apparente sulla eliminazione di tenofovir dai reni, quindi l’inibizione di cui sopra non può essere il meccanismo alla base di livelli elevati.
Questi cambiamenti di livelli di farmaco erano simili indipendentemente dal fatto che Sofosbuvir / ledipasvir e gli antiretrovirali siano stati presi contemporaneamente o a 12 ore di distanza, mostrando che il dosaggio sfalsato non ha avuto alcun beneficio significativo.

I ricercatori hanno sottolineato che non ci sono attualmente dati disponibili sulla sicurezza e l’efficacia di Sofosbuvir / ledipasvir con inibitori della proteasi potenziati nei pazienti con coinfezione HIV / HCV. Nel loro abstract hanno aggiunto che “la sicurezza delle concentrazioni di tenofovir più elevate in questa impostazione non è stata stabilita,” e quindi “i pazienti devono essere monitorati per le reazioni avverse associati a tenofovir se co-somministrato “.

Polina German ha concluso che altri studi in corso stanno valutando Sofosbuvir / ledipasvir con altri regimi antiretrovirali tra cui Dolutegravir (Tivicay) più Truvada, e un coformulazione sperimentale contenente elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide (TAF), una nuova versione che ha minor effetto sui reni e le ossa rispetto all’attuale tenofovir disoproxil fumarato (TDF).

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